Investigación

CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats ) o Repeticiones Palindrómicas Cortas Agrupadas y Regularmente Espaciadas se refiere a una tecnología de edición génica recientemente desarrollada que puede buscar, eliminar y reemplazar secuencias en el ADN de manera muy precisa.

Este proceso, cuya base fue descrita por primera vez por el equipo del Dr. Francis Mojica en 2005, supone una aportación nuclear a la Microbiología y la Biología en general, abriendo grandes perspectivas en el desarrollo de tecnologías de edición génica aplicables a todo tipo de organismos.

CRISPR es una herramienta dinámica y versátil que nos permite llegar a cualquier lugar en el genoma y una tecnología de base por la capacidad para actuar sobre el ADN de cualquier célula, tejido, órgano, sistema.

La herramienta utiliza la combinación de dos moléculas para editar el/los gen/genes relacionados con una enfermedad: una nucleasa (editor) y ARN guía (que indica a la nucleasa el lugar exacto para editar).

La clave de esta tecnología es la ESPECIFICIDAD, la capacidad para editar el ADN en el lugar preciso gracias a la combinación nucleasa - ARN guía.

Dado que la edición génica actúa directamente en el ADN, existen algunos riesgos que podrían alterar el fin terapéutico y provocar efectos secundarios adversos. Estos desafíos se están estudiando actualmente con el objetivo de que las terapias de edición génica de nueva generación sean precisas y seguras. Entre los riesgos más importantes podemos destacar:

• Modificaciones genéticas no intencionadas: al editar una secuencia de ADN, es posible que se produzcan modificaciones genéticas no intencionadas o reordenamientos cromosómicos, especialmente si se realizan varias ediciones al mismo tiempo.
• Eventos de edición fuera de objetivo: también existe el riesgo, dependiendo de las secuencias guía, de modificar las ubicaciones de ADN que no son el sitio objetivo deseado.

Esta tecnología puede acabar en futuro con las enfermedades de base genética y va a ser apoyado de manera activa por nuestra Fundación en los próximos años.

La Fundación esta trabajando para seleccionar un equipo de investigación para apoyar el desarrollo de esta terapia aplicado a la Leucodistrofia TUBB4A.

Basada en el uso de oligonucleótidos anti sentido (ASO), complementarios de la cadena de ARN mensajero al cual se une y, para una secuencia específica de un gen mutado, evitar la producción de la proteína defectuosa para la cual codifica.

Los oligonucleótido son pequeños fragmentos de ácido nucleico que se usan para estudiar genes o bien como posibles agentes para terapias.

El término anti sentido se refiere a que están diseñados para ser complementarios de una secuencia específica de un gen, es decir, para ser capaces de unirse a una determinada secuencia del RNA mensajero, impidiendo la transcripción de la información y la generación de proteína.

La terapia ASO puede ser diseñada para actuar de una u otra forma. Así, es necesario tener un detallado conocimiento del mecanismo de actuación del gen/genes mutados y diseñar los oligonucleótidos para excluir, silenciar, evitar o seleccionar zonas concretas del gen.

Los oligonucleótidos anti sentido requieren sistemas de transporte capaces de liberarlos intracelularmente, donde hacen su función. Algunos pueden provocar una respuesta inmune que debe evitarse.

La mayoría de los oligonucleótidos anti sentido acaban acumulándose en el hígado y en el riñón y debe ser tenido en cuenta el efecto tóxico ya que esta terapia es permanente en la vida del individuo.

La terapia anti sentido es específica de un gen y de un tipo de mutación, lo que requiere el desarrollo y optimización individualizados, con lo que esto implica en la planificación de un ensayo clínico.

En 2019 se publicó la historia del Milasen, tratamiento llamado así en honor de Mila, niña afectada con el síndrome de Batten. El procedimiento fue muy rápido por el avance de la enfermedad y obtener el permiso de las autoridades en EEUU para su uso.

Hay una línea de investigación activa para seleccionar un compuesto ASO que pueda ser eficiente en pacientes con Leucodistrofia TUBB4A y ver las posibilidades de plantear un ensayo clínico en un futuro cercano.