Leucodistrofia TUBB4A

Las leucodistrofias se definen actualmente como todos los trastornos de base genética que afectan principalmente a la sustancia blanca del sistema nervioso central, independientemente del componente estructural involucrado, el proceso molecular afectado y el curso de la enfermedad.

Son enfermedades neurodegenerativas y los síntomas aparecen, en el 90% de los casos, en la infancia. La evolución de estas enfermedades acaba en muerte prematura del individuo afectado y la progresión depende de los genes involucrados.

La incidencia, en conjunto, se estima en 1 de cada 7000 individuos.

El aspecto más destacado es la ausencia o regresión en el desarrollo de un individuo que previamente parecía sano. Esta pérdida gradual puede manifestarse con problemas cognitivos, en el tono muscular, trastorno de movimiento, marcha, habla, capacidad para comer, visión, audición, cambios de comportamiento…

Actualmente hay identificados más de 50 tipos de mutaciones, apareciendo nuevas mutaciones (una o dos por año) por la efectividad del diagnóstico genético y el avance tecnológico.

Hay importantes avances en el campo de la investigación pero, actualmente, no hay cura posible para este espectro de síndromes, simplemente se tratan los síntomas con más o menos acierto.

Los individuos afectados, en su mayoría, son totalmente dependientes.

En la Leucodistrofia asociada al gen TUBB4A, las mutaciones tienen un carácter dominante.

La expresión del gen TUBB4A es total en el Sistema Nervioso Central (SNC) para la codificación de la proteína Beta -Tubulina, que forma los microtubulos. Estas estructuras son vitales para el desarrollo del SNC: las neuronas y las células gliales están afectadas.

Debido a las mutaciones, los microtúbulos no pueden hacer correctamente su función (incorrecta estabilización de la unión de las proteínas α- y β- tubulina) y la mielina no se puede disponer correctamente en los axones desde los oligodendrocitos, con lo que existen zonas no protegidas por esta “vaina” y, en consecuencia, los impulsos nerviosos están afectados desde su origen.

Además, genera un transporte intracelular ineficiente con el consiguiente efecto sobre la formación de neuritas y las conexiones neuronales.

La degeneración se produce por acumulación de proteínas no funcionales en neuronas y células gliales y, consecuentemente, muerte celular.

Leucodistrofia TUBB4A

Causas y síntomas

La Leucodistrofia TUBB4A es una enfermedad provocada por una mutación de Novo en el gen TUBB4A, localizado en el cromosoma 19.

fundación tubb4a

La enfermedad fue definida por primera vez en el año 2003 por la Dr. Marjo Van der Knaap (Países Bajos) en base a un diagnóstico de imagen por resonancia magnética.

Se han identificado varias mutaciones en este gen con diferente grado de afección y severidad en los niños y niñas que lo padecen.

Los síntomas más significativos son distonía, espasticidad, problemas de deglución, incapacidad de articular palabra, en algunos casos convulsiones, estrabismo, … La parte cognitiva es la menos afectada.

La edad de aparición de los primeros síntomas se sitúa entre el nacimiento y el comienzo de la adolescencia. La penetración es del 100 % (el gen mutado es siempre dominante) y la progresión de la enfermedad es variable en función de la mutación específica.

La enfermedad es discapacitante, degenerativa y terminal en un plazo de tiempo variable en función de la mutación específica y edad de manifestación.

A finales de 2020, los casos referenciados a nivel global no superan los 300 individuos.

La existencia de un mayor número de afectados es más que probable ya que el diagnóstico genético era, hasta hace unos años, prácticamente inexistente. Individuos diagnosticados con parálisis cerebral en la infancia se ha descubierto que tienen una mutación en el gen TUBB4A.

Diagnóstico

El diagnóstico de la enfermedad se basa en la sintomatología (retraso en el desarrollo neuromotor), pruebas de imagen mediante resonancia magnética y pruebas genéticas.

La Resonancia Magnética permite determinar las áreas del Sistema Nervioso Central afectadas en el desarrollo de la enfermedad y que están bien definidas.

Los análisis genéticos se realizan en muestra de sangre y determinan la presencia o no de mutaciones en el gen TUBB4A. Es definitivo para tener el diagnóstico final.

Infancia y Leucodistrofia TUBB4A

Actualmente, en España se conocen seis casos de niños afectados por la Leucodistrofia TUBB4A. Contamos aquí un poco su historia de la mano de sus propios padres.

mateo

Mateo nació el 2 de noviembre de 2015 tras un embarazo y un parto que se desarrollaron con total normalidad. Durante los primeros 6 meses de vida todo transcurrió sin que nada hiciera sospechar que padecía ninguna enfermedad rara.

Llegado el momento de cumplir determinados hitos motores se observó que algunos no se cumplían: no se mantenía sentado y no era capaz de imitar algunos gestos.

A los 9 meses, tras la consulta con un neurólogo y un neuropsicólogo, se realizó una resonancia magnética. En ella se observó que el cerebelo de Mateo estaba atrofiado.

El estudio se complementó con un estudio genético que confirmó que había una mutación del gen TUBB4A y que posiblemente fuera leucodistrofia asociada a la mutación de ese gen.

Años más tarde, en enero de 2021, se ha confirmado mediante resonancia magnética la leucodistrofia, pues se observa cierta afectación de la sustancia blanca. Tiene afectada el área motora: se desplaza en silla de ruedas, aunque también maneja un andador y anda con ayuda de papá o de mamá. Si bien no tiene una sedestación estable, sí se arrastra por el suelo y consigue estar sentado con ayudas ortopédicas.

En lo que a comunicación se refiere, poco a poco Mateo está consiguiendo decir más palabras y se hace entender usando el lenguaje verbal, acompañado de lengua de signos y de un comunicador dinámico que maneja de manera táctil.

clara

Clara nació el 1 de Septiembre de 2016. Con algo más de tres meses de edad su pediatra observó que no sostenía la cabeza y la mandó a que la estudiaran en Neuropediatría en nuestro hospital.

La primera sospecha fue parálisis cerebral, descartada en resonancia magnética cerebral. Luego vinieron multitud de hipótesis de diagnóstico y pruebas de todo tipo (punción lumbar, electroencefalogramas, test genéticos dirigidos, etc.). Todos fueron negativos hasta que una secuenciación del exoma indicó una alteración del gen TUBB4A. Una segunda resonancia magnética del cerebro reveló hipomielinización y atrofia del cerebelo quedando diagnosticada la leucodistrofia.

Clara es una niña que sigue sin sostener su cabeza y, por tanto, no puede sentarse sola, gatear, caminar, etc., lo que la convierte en una niña completamente dependiente.

Es muy risueña y está muy conectada a su entorno. Se comunica con nosotros de forma no verbal. Acude a terapias de logopedia, neuropsicología y fisioterapia para ayudarle en su desarrollo.

unai

Unai nace en 2013, con un desarrollo psicomotor durante el primer año avanzado en el aspecto cognitivo y cierto retraso en la motricidad: sedestación estable a los 9 meses y bipedestación con apoyo a los 11 meses.

Hasta los 24 meses, en el desarrollo de la marcha autónoma se aprecia un cierto desequilibrio y respecto al uso del lenguaje, cuyo inicio fue precoz, se observa dificultad en articular palabras y frases.

En 2016, con 29 meses, sufre una caída desde cierta altura resultando una luxación del codo derecho y ausencia de traumatismo craneoencefálico. En 72 horas, el brazo derecho adquiere una postura anómala que, inicialmente se asocia a la caída y posible afectación al hombro.

Un mes después, Unai se ha quedado sentado y no se levanta. Ingresa de urgencias en el Hospital de Basurto y en 48 horas pierde la sedestación y el control cefálico. La parte más afectada es la derecha. La virulencia de los síntomas afectando el movimiento y la ausencia de información de las pruebas realizadas, incluido resonancia y TAC, determinan un diagnóstico de distonía generalizada compleja de origen indeterminado y la derivación a hospital de referencia en trastornos del movimiento (Barcelona).

En Junio de 2016 Unai ingresa en el Servicio de Neurología del Hospital Sant Joan de Déu, detectándose en la Resonancia una alteración de la señal de la sustancia blanca en un cerebro integro y nos comunican que van a tomar muestras de sangre para hacer una secuenciación de una serie de genes que pueden determinar el diagnóstico.

En Octubre de 2016 Unai es diagnosticado con Leucodistrofia asociada al gen TUBB4A.

lucía

Lucía nació el 10 de marzo de 2006 tras un embarazo normal y un parto sin complicaciones.

Durante los primeros meses de vida Lucía va cumpliendo con los percentiles habituales para un niña de su edad, es a partir del primer año cuando empezamos a detectar que algo en su desarrollo no iban bien, tenía dificultades para pronunciar las primeras palabras, era en incapaz de fijar la cadera para mantener el mínimo equilibrio y presentaba muchas dificultades a nivel motor, así como, trastornos del sueño.

A partir de su primer año de vida fue diagnosticada de Ataxia espinocerebelosa, con atrofia en el cerebelo, pero siempre sin conocer las causas. Durante los siguientes años Lucía fue sometida a multitud de pruebas neurológicas para encontrar la causa de su enfermedad sin éxito.

No fue hasta 10 años después cuando se le repitió una RM para controlar la evolución de su cerebelo cuando se detectó anomalías en la sustancia blanca, por lo qué, su neuróloga decidió hacerle un estudio genético y los resultados fueron claros, mutación en el gen TUBB4A.

Desde los primeros años de vida Lucía ha seguido un estricto programa de estimulación donde ha ido adquiriendo ciertos hitos de autonomía, actualmente es capaz de caminar con ayuda o de desplazarse con un andador postural trasero y es una niña que rebosa alegría a pesar de su dificultad.

pau

Pau nació el 10 de diciembre de 2018 tras un embarazo aparentemente normal. El niño fue cumpliendo todos los hitos, tanto a nivel cognitivo, como a nivel motor hasta los 16-17 meses que empezó a caminar, pero siempre de la mano de sus padres, momento en el que empezaron a sospechar que algo sucedía. Los especialistas no detectaron ningún síntoma de alarma, ya que se mantenía sentado, se ponía de pie con ayuda, todo hacía pensar que se trataba de un retraso madurativo.

Con 22 meses Pau consiguió andar solo sin ayuda, pero su marcha era peculiar y en la revisión del hospital de los 2 años, a la pediatra le llamo la atención su marcha atípica y comenzaron las pruebas, analíticas, resonancias, electromiogramas... no había signo de alarma dado que la resonancia, aunque se indicaba baja mielina por su edad, era normal. Las analíticas que buscaban enfermedades musculares salieron bien, hasta que después de varios meses desde neuropediatría del hospital se consiguió que se realizará un análisis genético. En marzo de 2022 este análisis encontró mutación genética en el gen TUBB4A.

Pau es autónomo, tiene una marcha atípica, como descontrolada, y en sus manos una motricidad fina algo peculiar. Acude a terapia acuática, logopeda, tiene apoyo de AL y PTEC en el colegio y se le van haciendo algunas adaptaciones a nivel curricular, pero como dice su seño, él sigue en su línea de no hay límites para Pau.

Es un niño muy cariñoso y divertido, le encanta jugar con sus primos y primas a coches y a los animales de la sabana, le gusta mucho ir a su escuela de música y quiere aprender a tocar la guitarra eléctrica.

Pau es un disfrutón de la vida.

carolina

Carolina nace el 12 de mayo de 2013 tras un embazo y parto sin complicaciones. Durante los primeros meses, el desarrollo de la niña está dentro de la normalidad, se sienta, gatea… el primer signo de alarma surge cuando con más de 20 meses sigue sin andar. A los 22 da sus primeros pasos, y aunque inestable, consigue andar, incluso llega a corretear.

Pasa todas las revisiones del niño sano sin problemas, y aunque siempre insistíamos a los médicos en que se caía muy a menudo, que tenía falta de equilibrio y un ligero retraso en el habla, nunca fueron signos muy alarmantes para los facultativos que lo justificaron con el bilingüismo en casa, o con que “había niños más torpes que otros”.

Es con tres años y medio, cuando comienza la escuela infantil, que desde el centro nos dicen que Carolina sufre retraso madurativo. En ese momento comenzamos una larga etapa de pruebas médicas que culmina con el diagnóstico de la mutación del gen TUBB4A a través del análisis genético en mayo de 2016. La niña tenía ya 6 años. Desde entonces, Carolina ha sufrido un importante retroceso, sobre todo a nivel motor. Le es prácticamente imposible sostener sin un andador y se desplaza en silla de ruedas. A nivel cognitivo y del habla, aunque lentamente, sigue evolucionando y se hace entender.

A pesar de ser una niña altamente dependiente en su día a día, es una niña feliz, siempre con una sonrisa. Le encanta dibujar, cuidar de su gran familia de bebés y la purpurina. De ahí que sus hermanos han terminado por llamarla “Carolina Purpurina”.

Enfermedades Genéticas

Las enfermedades genéticas son producidas por cambios en el ADN, lo que conocemos como mutaciones genéticas.

La mayoría de las mutaciones genéticas no causan enfermedades y contribuyen a nuestra evolución, pero otras pueden dar lugar a enfermedades genéticas que afectan críticamente a nuestro desarrollo o viabilidad como individuo.

Las mutaciones genéticas producen cambios en las instrucciones para producir proteínas por parte de uno o varios genes. Estos cambios afectan a la función de la proteínas o no producción de la mismas.

Las mutaciones genéticas se heredan principalmente de nuestros progenitores. Sin embargo, pueden ser desencadenadas por otros factores u ocurrir al azar. Esto significa que un individuo puede nacer con una mutación genética sin que ninguno de los progenitores la tenga. Es una mutación de novo.

El cáncer también pueden ser causados por mutaciones a nivel genético. La mayoría de las mutaciones genéticas que causan cáncer son mutaciones adquiridas (p.e, tabaco, radiación,…). En estos cánceres, los genes mutan y afectan a ciertos tipos de células (p.e, cáncer de mama). Este tipo de enfermedad no se considera genética puesto que no se hereda.

Una pequeña parte de los cánceres son mutaciones de la línea germinal, que se heredan. Estas mutaciones están presentes desde el momento en que los espermatozoides fertilizan un óvulo (en el cigoto) o en el esperma o el óvulo mismos. En contraste con las mutaciones adquiridas, las mutaciones de la línea germinal están presentes en cada célula del cuerpo.

Podemos distinguir dos grandes grupos de enfermedades genéticas:

La terapia génica es una forma de reparar o reemplazar directamente las mutaciones genéticas que causan enfermedades. También puede dirigirse a otro gen para compensar el gen defectuoso.

Las enfermedades genéticas pueden heredarse de los progenitores o bien se producen por mutaciones de novo.

Prevalencia de las enfermedades genéticas

Considerando las enfermedades identificadas que tienen un solo gen mutado, se estima que puede haber unos 10.000 tipos de enfermedades.

La OMS estima una incidencia en su conjunto de 1 por cada 100 habitantes (unos 75 millones de personas en el mundo)

Estas enfermedades son consideradas, individualmente, poco frecuentes.